Los dibujos en las piedras y otras evidencias de interés arqueológico, halladas a orillas de los ríos Shinkebenia y Palotoa, así como en la Cordillera Pantiacolla , manifiestan la presencia del hombre desde épocas remotas. Posteriormente, el Tahuantinsuyo (Estado inca) enfrentó férrea resistencia por parte de los aguerridos Mojos. El dominio del Inca Roca fue solo parcial en el valle alto del Río Madre de Dios (entonces llamado Amarumayo o “Rio de la Serpiente Sagrada ”). Durante la Colonia , algunas misiones dominicas fracasaron en su intento por evangelizar la región. La principal causa fue la violencia y resistencia de las tribus nativas.
En 1890, Carlos Fermín Fitzcarrald, el rey del caucho, descubrió un paso que unía las cuencas de los ríos Ucayali y Madre de Dios. Durante las siguientes dos décadas, numerosos aventureros y comerciantes explotaron los bosques a lo largo de la nueva ruta, encontrando abundante caucho y oro. Llama la atención que, recién a partir de 1915, ante la persistencia de los misioneros dominicos, las tribus locales empezaron a aceptar la civilización. No obstante, todavía hoy existen grupos nativos en total aislamiento físico y cultural.