La región sobre la cual hoy se levanta este departamento, era ya conocida y poblada desde mucho antes de la llegada de los Incas. Según el relato de Garcilaso de la Vega, fue el Inca Mayta Cápac quien organizó la expedición militar imperial que extendió el dominio de los monarcas cusqueños hasta parte del litoral
Considerando que era una tierra fértil, con capacidad de soportar una mayor población, los capitanes del ejército incaico pidieron permiso para fundar dos pueblos, lo cual convenía además para asegurar este dominio sobre las tierras conquistadas. Es así que Cuchuna y Moquegua fueron erguidos.
ç No existe información clara sobre la conquista española de esta región y la fundación española de la ciudad de Moquegua, a manos de su ejército. Sin embargo, se atribuye como posible fecha, el 25 de noviembre de 1541; responsabilidad que estuvo a cargo de Pedro Cansino y su esposa Josefa de Bilbao. Simultáneamente a la fundación de la ciudad, se creó el Puerto marítimo de Ilo.